Симптоми і лікування гіперандрогенії

Гиперандрогения прояви спостерігаються у хворих з патологією печінки і жовчовивідних шляхів, з дефіцитом вітамінів, мінералів і мікроелементів, порфірією і дерматомиозитом, з хронічними захворюваннями нирок і дихальної системи, в тому числі на тлі туберкульозної інтоксикації.

Відео: Жити Здорово! Симптоми і лікування полікістозу яєчників

Дія андрогенів на волосся залежить від їх типу і локалізації. Ріст волосся в пахвових і лобкової областях стимулюють навіть невеликі кількості андрогенів, тому він починається на ранніх стадіях статевого розвитку (адренархе), коли рівні андрогенів низькі і вони секретуються залозами. Волосся на грудях, животі і обличчі з`являються в присутності набагато більших кількостей андрогенів, які в нормі секретуються тільки яєчками. Ріст волосся на голові при високих рівнях андрогенів пригнічується, в результаті з`являються залисини над чолом. На зростання Пушкова волосся, вій і брів андрогени не впливають.

Ріст волосся відбувається циклічно. Виділяють стадію росту волосся (анаген), перехідну стадію (катаген) і стадію спокою (телоген). Під час останньої волосся не росте і випадає. Тривалість зазначених стадій залежить від локалізації волосся. Різні волосся завжди знаходяться в різних стадіях росту. Зміна тривалості стадій росту волосся призводить до алопеції.

В організмі жінки основними структурами, здатними синтезувати стероїдні гормони, є наднирники і яєчники. У ланцюзі перетворень прогормонів в андрогени і їх метаболіти існує 4 послідовні фракції мають наростаючою активністю андрогенної - дегідроепіандростерон (ДЕА), андростендіон (А), тестостерон (Т) і дигідротестостерон (ДГТ).

Наднирники є головною структурою, що синтезує ДЕА (70%) і його менш активний метаболіт - дегідроепіандростерона сульфат (85%). Внесок наднирників в синтез А наближається до 40-45%. Важливо відзначити, що надниркові залози синтезується лише 15-25% від загального пулу Т. В сітчастої зоні кори надниркових залоз є ферменти 17, 20-ЛіАЗ і 17? Гідроксилази, здатні послідовно перетворювати холестерин, який міститься в ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛПНЩ) або утворюється місцево з ацетату, через 17-гідроксіпрегненолон (17-ОН-прегненолон) в ДЕА.
Крім того, клітини сітчастої зони за допомогою ферменту 3? -гідроксістероід-Дегідрогенази (3? -НSD) Мають здатність переводити 17-ОН-прегненолон в 17-гідроксіпрогестерон (17-ОН-прогестерон), а вже його і ДЕА в А [9 ].

Веретеноподібні клітини (тека-клітини) комірчастої внутрішньої оболонки (theca interna), фолікулів і інтерстиціальні клітини строми яєчників мають здатність синтезувати 25% Т. Основним продуктом біосинтезу андрогенів стероїдів в яєчниках є А (50%). Внесок яєчників в синтез ДЕА обмежений 15%. Ароматизація А і Т до естрону (Е1) і естрадіолу (Е2) відбувається в клітинах гранульози розвивається домінантного фолікула.

Синтез андрогенних стероїдів управляється лютеинизирующим гормоном (ЛГ), рецептори до якого є на поверхні як тека-клітин, так і клітин гранульози фолікула. Перетворення андрогенів в естрогени регулюється фоллікулостімулі-рующим гормоном (ФСГ), рецептори до якого мають тільки клітини гранульози [8].

Наведені дані свідчать, що основне джерело продукції Т (60%) у жінок знаходиться поза яєчників і надниркових залоз. Цим джерелом є печінку, строма підшкірної жирової клітковини і волосяні фолікули. За допомогою ферменту 17? -гідроксістероіддегідрогенази (17? -НSD) Андростендион (А) в стромі жирової тканини і в волосяних фолікулах перетворюється в тестостерон (Т). Більш того, клітини волосяних фолікулів секретують 3? -НSD, Ароматазу і 5? -редуктазою, Що дає їм змогу синтезувати ДЕА (15%), А (5%) і найбільш активну андрогенную фракцію ДГТ [9].

Андростендіон і тестостерон, перетворюючись під впливом ароматази відповідно в Е1 і Е2, підвищують кількість рецепторів до естрогенів і андрогенів в клітинах волосяних фолікулів, ДЕА і ДЕА-сульфат стимулюють активність сальних залоз волосяного фолікула, а ДГТ прискорює ріст і розвиток волосся [5].

Можна виділити наступні механізми розвитку гіперандрогенії і гірсутизму при синдромі полікістозних яєчників і хвороби полікістозних яєчників:
1. Дія гіперандрогенії на рівні тканин-мішеней - волосяних фолікулів пов`язують зі збільшенням синтезу тестостерону в тека-клітинах і стромі ПКЯ під впливом підвищених концентрацій ЛГ.
2. При часто супутньої СПКЯ інсулінорезистентності інсулін підсилює синтез тестостерону в яєчниках.
3. У хворих на ожиріння підвищена продукція тестостерону в жировій тканині.
4. Підвищення концентрації тестостерону і інсуліну пригнічує синтез в печінці статевих стероідосвязивающіх глобулінів, що призводить до збільшення вмісту в крові вільні, біологічно більш активних фракцій андрогенів [3].

Труднощі діагностики гіперандрогенних проявів можуть бути пов`язані:

Відео: Хронічна недостатність надниркових залоз. Хвороба Аддісона. Недостатність кори надниркових залоз

з тісним взаємозв`язком функцій яєчників, наднирників, гіпоталамуса і гіпофіза
неповноцінністю розвитку центральних і периферичних ланок репродуктивної системи-
генетичними мутаціями, які проявляються до періоду статевого дозрівання-
прогресуючим зростанням гормонопродуцірующіх клітин яєчників, наднирників, гіпофіза і гіпоталамічних структур-
підвищеною чутливістю волосяних фолікулів до андрогенів і їх активним метаболітам-
порушенням механізмів, що забезпечують зв`язування Е2 і Т з білковими сполуками (ПССГ) -
прийомом гормональних і антигормональних коштів з андрогенні властивості (даназол, гестринон, норетистерон, норетінодрел, Аллілестренол, в меншій мірі норгестрел, левоноргестрел і медроксипрогестерон) -
постійним дефіцитом кортизолу, який стимулює секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ), що і служить причиною вродженої гіперплазії кори надниркових залоз [9].

Передчасне адренархе нерідко є першим маркером ряду метаболічних порушень, що призводять у статевозрілих жінок до розвитку метаболічного синдрому або «Х-синдрому». Основними складовими цього синдрому у дівчат пубертатного періоду і у дорослих жінок є гіперінсулінізм і інсулінорезистентність, дисліпідемія, гіперандрогенія, гіпертензія.
Виражений вірільний синдром у хворих з гіпертекоз яєчників поєднується з важкими порушеннями менструальної функції по типу оліго- або аменореї (первинної або вторинної), з гіперпластичними процесами ендометрія, з артеріальною гіпертензією.

Поєднання стромального текоматоз (СТ) з папілярний-пігментного дистрофію шкіри, яка є зазвичай дерматологічних ознакою хронічної гіперінсулінемії, лише підтверджує те, що генетично обумовлена інсулінорезистентність є головним етіологічним фактором у розвитку даного стану [9].

Поява або посилення гірсутизму, особливо у хворих з олигоменореей і аменореєю, може бути обумовлено гіперпролактинемією. Підвищена секреція пролактину безпосередньо стимулює стероїдогенез в наднирниках, тому у хворих з аденомами гіпофіза, як правило, істотно збільшений вміст ДЕА і ДЕА-сульфату в порівнянні з рівнем тестостерону [18].

В основі гіперандрогенії у хворих з порушенням функції щитовидної залози лежить істотне зменшення продукції ГСПС. Внаслідок зниження рівня ГЗСС зростає швидкість перетворення А в Т. Більш того, так як гіпотиреоз супроводжується зміною метаболізму ряду ферментативних систем, синтез естрогенів відхиляється в бік накопичення естріолу (Е3), а не Е2. Накопичення Е2 не відбувається, і у пацієнток розвивається клінічна картина переважного біологічного ефекту Т. За даними С. Йена і Р. Джаффе, у хворих з гіпотиреозом можливий розвиток вторинного полікістозу яєчників.

Окреме місце в структурі причин підвищеного росту волосся на тілі у дівчаток займає надлишкова конверсія Т в його активний метаболіт - ДГТ.
Лише знаючи джерело гіперандрогенії, лікар може обрати оптимальну тактику ведення хворого (таблиця 1).

З огляду на різноманіття чинників, які обумовлюють андрогенів і для вибору лікувальної дії, можливо розподіл гіперандрогенії на форми: центральну, яїчниковую, надпочечниковую, змішану, периферичну. усунення гіперандрогенії
аналоги гонадоліберину
глюкокортикоїди
КОК
медроксипрогестерон

Застосування інгібіторів стероидогенеза -Кетоконазол
При периферичної формі гіперандрогенії з метою зниження активності 5? -редуктази І гальмування периферичних проявів може бути застосований фітопрепарат перміксон (по 80 мг на добу) протягом одного місяця з подальшим призначенням спиронолактона (верошпирон) в дозі 50-100 мг на добу під контролем активності ферменту 5? -редуктази [9].

Спіронолактон - антагоніст альдостерону, оборотно зв`язується з його рецепторами в дистальних канальцях. Спіронолактон є калійзберігаючим диуретиком і спочатку використовувався для лікування артеріальної гіпертонії. Однак цей препарат має цілу низку інших властивостей, завдяки яким широко застосовується при гірсутизмі:

1. Блокада внутрішньоклітинного рецептора дигидротестостерона.
2. Придушення синтезу тестостерону.
3. Прискорення метаболізму андрогенів (стимуляція перетворення тестостерону в естрадіол в периферичних тканинах).
4. Придушення активності 5? - Редуктази шкіри.

Спіронолактон статистично значимо зменшує рівень загального і вільного тестостерону в сироватці при синдромі полікістозних яєчників. Рівень глобуліну, що зв`язує статеві гормони, не змінюється.
З антиандрогенів слід зазначити ципротерон - це прогестаген, похідне 17-гидроксипрогестерона, що володіє потужним антиандрогенним дією. Ципротерон оборотно зв`язується з рецепторами тестостерону і дінідротестостерона. Він також індукує ферменти печінки, прискорюючи тим самим метоболизм андрогенів. Ципротерон характеризується слабкою глюкокортикоидной активністю і може знижувати рівень дегідроепіандростерона сульфату в сироватці. В експерименті показано, що ципротерон може викликати пухлини печінки, тому FDA не дозволила його використання в США.

Флутамід - це нестероїдний антиандроген, застосовуваний при раку передміхурової залози. Він слабкіше зв`язується з рецепторами андрогенів, ніж спиронолактон і ципротерон. Призначення у високих дозах (250 мг всередину 2-3 рази на добу) дозволяє підвищити його ефективність. Флутамід також в деякій мірі пригнічує синтез тестостерону. При неефективності комбінованих ОК додавання флутаміду призводить до статистично значимого зменшення оволосіння, зниження рівнів андростендиона, дигидротестостерона. ЛГ і ФСГ.
У хворих з центральними механізмами найбільш ефективним є застосування препаратів, надають що регулює і коригуючий дію на функцію ГГС.

Лікування слід починати з ліквідації метаболічних порушень. Необхідні профілактичні заходи, спрямовані на формування здорового способу життя. Можливе призначення препаратів нейромедиаторного і ноотропного дії, вітамінних і мінеральних комплексів, а також вплив фізичними факторами, спрямованими на нормалізацію функції підкіркових структур.

У хворих зі схильністю до инсулино-резистентності, позитивний клінічний ефект роблять препарати, здатні підвищувати чутливість тканин до інсуліну. Застосування з цією метою бигуанидов (метформін, буформин і ін.) Значно покращує чутливість тканин до даного гормону. Великі надії покладаються на порівняно нову групу препаратів, що відносяться до класу тіазолідин-Діон - троглітазон, ніглітазон, піоглітазон, енглітазон.

При виявленні первинного гіпотиреозу, як причини гіперандрогенії, патогенетично виправданим є призначення замісної терапії тиреоїдними гормонами. Застосовують L-тироксин, доза якого підбирається з урахуванням клінічних та лабораторних даних.
При виявленні гіперпролактинемії у дівчаток з порушеним ритмом менструацій і гирсутизмом показано застосування допаміноміметіков (Бромокриптин) з індивідуальним підбором дози з урахуванням рівня пролактину.
Дівчаткам з надниркової формою гіперандрогенії патогенетично обгрунтовано призначення замісної терапії глюкокортикоїдами в залежності від ступеня недостатності 21-гідроксилази.
У пацієнток з яєчникової формою андрогенів зниження концентрації андрогенів в крові може бути досягнуто паралельним застосуванням токоферолу ацетату (вітаміну Е) і кломифена.

Відповідно до патогенезу захворювання, більш виправданим є застосування комбінованих оральних контрацептивів (КОК). Етинілестрадіол в комбінації з прогестагеном підвищує синтез ГСПС в клітинах печінки, знижує секрецію яєчниками Т і А, а залозами - ДЕА і А.
Таким чином, можна виділити наступні механізми сприятливого дії КОК:
1. Прогестаген, що входить до складу КОК, пригнічує секрецію ЛГ, сприяючи тим самим зниженню синтезу андрогенів в яєчниках.
2. Естроген, що входить до складу КОК, стимулює синтез глобуліну, що зв`язує статеві гормони, що сприяє зниженню рівня вільного тестостерону в сироватці.
3. Естрогенний компонент інгібує 5? -редуктазою Шкіри, порушуючи тим самим перетворення тестостерону в дигідротестостерон.
4. КОК знижують секрецію андрогенів корою наднирників.

Мінімальними андрогенні властивості, але вираженої антиандрогенной активність має дезогестрел. Дезогестрел є похідним 19-нортестостерона, що містить в положенні С11 метильную групу, завдяки наявності якої блокується зв`язування гормону з андрогенами рецепторами. Здатність дезогестрела вибірково блокувати тільки прогестеронові рецептори (висока селективність) і, тим самим, залишати вільними естрогенових рецепторів, зумовила поліпшення естрогенних ефектів етинілестрадіолу на органи-мішені. У комбінації з етинілестрадіолом (навіть при дозі в 20 мкг) дезогестрел зберігає викликається естрогенами біологічну дію.
Важливо відзначити, що КОК, що містять дезогестрел, слід призначати по контрацептивної схемою не менше ніж на 6-9 місяців. Прояви таких ознак андрогенів, як акне і себорея, зменшуються через 2-3 місяці прийому КОК останнього покоління Регулона, а вираженість гірсутизму - через 12 місяців
Переваги низько- і мікродозованих КОК (Регулон і Новінет) полягають:

в зниженні ризику естрогенозавісімих побічних ефектів (нудота, затримка рідини, нагрубання молочних залоз, головний біль),
у відсутності клінічно значущого впливу на згортання крові,
в можливості застосовувати їх відповідно до критеріїв прийнятності ВООЗ, починаючи з менархе.

Гиперандрогения яичникового походження

1. Синдром полікістозних яєчників (синдром Штейна-Левенталя)

а. Загальні відомості. Цей синдром виявляють у 3-6% жінок дітородного віку. Причини синдрому різноманітні, але у всіх випадках головною ланкою патогенезу є первинне або вторинне порушення регуляції в гіпоталамо-гіпофізарної системі, яке призводить до посилення секреції ЛГ або до збільшення відносини ЛГ / ФСГ. Відносний або абсолютний надлишок ЛГ викликає гіперплазію зовнішньої оболонки і гранулярного шару фолікулів і гіперплазію строми яєчників. В результаті посилюється секреція яєчникових андрогенів і з`являються симптоми вірилізації. Через відносного дефіциту ФСГ порушується дозрівання фолікулів, що призводить до ановуляції.

б. Етіологія

Відео: Лекція "Гиперандрогения і вагітність"

1) Припускають, що відносний або абсолютний надлишок ЛГ може бути обумовлений первинним захворюванням гіпоталамуса або аденогіпофіза, проте чітких доказів цієї гіпотези немає.

2) Пусковим фактором патогенезу може служити надлишок надниркових андрогенів в період адренархе. У периферичних тканинах надниркових андрогени перетворюються в естрон, який стимулює секрецію ЛГ (за принципом позитивного зворотного зв`язку) і пригнічує секрецію ФСГ (за принципом негативного зворотного зв`язку). ЛГ викликає гиперсекрецию андрогенів в яєчниках, надлишок яєчникових андрогенів перетворюється в периферичних тканинах в естрон, і порочне коло замикається. Надалі надниркових андрогени вже не відіграють істотної ролі в стимуляції секреції ЛГ.

5) Надлишок андрогенів може бути обумовлений порушеннями стероидогенеза в яєчниках. Так, у деяких хворих підвищена активність 17альфа-гідроксилази. Цей фермент перетворює 17-гідроксіпрегненолон в дегідроепіандростерон і 17-гідроксіпрогестерон в андростендион. Інша причина захворювання - недостатність 17бета-гідроксістероіддегідрогенази, яка перетворює андростендион в тестостерон і естрон в естрадіол.

6) Нерідко синдром полікістозних яєчників розвивається при первинному гіпотиреозі. Зниження рівня T4 підсилює секрецію тиролиберина. Тіроліберін стимулює синтез не тільки ТТГ, але і альфа-субодиниць ЛГ і ФСГ (структура альфа-субодиниць ТТГ, ЛГ і ФСГ ідентична). Підвищення концентрації альфа-субодиниць в гонадотропних клітинах аденогіпофіза стимулює синтез відповідних бета-субодиниць. В результаті підвищується рівень гормонально-активної ЛГ.

3. Обстеження

а. Анамнез і фізикальне дослідження. Виключають захворювання, що супроводжуються гиперандрогенией: гіпотиреоз, гіперпролактинемія, гіпофізарний синдром Кушинга, акромегалію, захворювання печінки, порушення статевого диференціювання, андрогенсекретирующие пухлини надниркових залоз.

б. Лабораторна діагностика

1) Базальні рівні гормонів. Визначають вміст загального та вільного тестостерону, андростендіону, дегідроепіандростерона сульфату, ЛГ, ФСГ і пролактину в сироватці. Кров беруть натщесерце. Оскільки рівні гормонів непостійні (особливо у хворих з яєчникової недостатністю), беруть 3 проби з інтервалом 30 хв і змішують їх. Визначають також вміст 17-кетостероїдів в сечі.

Рівні андростендиона і тестостерону, як правило, підвищено. Ставлення ЛГ / ФСГ gt; 3. Рівень дегідроепіандростерона сульфату (андрогену, що секретується переважно залозами) нормальний. Зміст 17-кетостероїдів в сечі також в межах норми. Якщо вміст загального тестостерону gt; 200 нг%, слід запідозрити андрогенсекретирующие пухлина яєчників або наднирників. Рівень дегідроепіандростерона сульфату, що перевищує 800 мкг%, вказує на андрогенсекретирующие пухлина наднирників.

2) Пробу з ХГ (див. Гл. 19, п. II.А.6) проводять, якщо при наявності симптомів гіперандрогенії не вдалося виявити підвищення базальних рівнів андрогенів. При гіперандрогенії яєчникового походження секреторна реакція яєчників на ХГ посилена.

в. Інструментальні дослідження. Для візуалізації пухлин надниркових залоз застосовують КТ і МРТ, а для виявлення пухлин яєчників - УЗД, краще з вагінальним датчиком. Якщо пухлина не вдалося локалізувати цими методами, проводять чрескожную катетеризацию надниркових і яєчникових вен і беруть кров для визначення гормонів.

б. Якщо відновлення фертильності не входить в план лікування, то призначають будь-якої комбінований пероральний контрацептив, що містить не більше 0,05 мг етинілестрадіолу. Якщо гіперандрогенія викликана надлишком ЛГ, то через 1-2 міс приймання КПК рівні тестостерону та андростендіону нормалізуються. Протипоказання до призначення пероральних контрацептивів звичайні.

в. Якщо комбіновані оральні контрацептиви протипоказані, призначають спіронолактон, 100 мг / сут всередину до 1-го дня наступного менструального циклу, потім роблять перерву і відновлюють прийом препарату на 8-й день менструального циклу. Лікування проводять протягом 3-6 міс. При необхідності дозу спіронолактону поступово збільшують до 400 мг / сут.

Б. Гиперандрогения змішаного (яєчникового і надпочечникового) походження

1. Етіологія і патогенез. Гиперандрогения змішаного походження може бути обумовлена генетичним дефектом 3бета-гідроксістероіддегідрогенази (див. Рис. 21.4, а також гл. 15, п. III.Б). Цей ферментний комплекс є в яєчниках, надниркових і периферичних тканинах і перетворює дегідроепіандростерон в андростендион, прегненолон - в прогестерон і 17-гідроксіпрегненолон - в 17-гідроксіпрогестерон. Клінічні прояви недостатності 3бета-гідроксістероіддегідрогенази обумовлені накопиченням дегідроепіандростерона - слабкого андрогену. Помірне підвищення рівня тестостерону в сироватці обумовлено його освітою в периферичних тканинах (в цих тканинах дефект 3бета-гідроксістероіддегідрогенази не виявляється).

2. Лабораторна діагностика. Підвищено рівні прегненолона, 17-гідроксіпрегненолона і дегідроепіандростерона сульфату, т. Е. Попередників минералокортикоидов, глюкокортикоїдів і андрогенів відповідно. Ефективність лікування оцінюють за рівнем дегідроепіандростерона сульфату.

3. Лікування

а. Мета лікування - знизити рівень дегідроепіандростерона сульфату в сироватці до норми (100-200 мкг%). Якщо жінка хоче мати дітей, призначають малі дози дексаметазону. Він пригнічує синтез дегідроепіандростерона і дегідроепіандростерона сульфату в надниркових залозах. Початкова доза дексаметазону - 0,25 мг / сут на ніч. Зазвичай рівень дегідроепіандростерона сульфату нормалізується через місяць.

б. Під час лікування рівень кортизолу в сироватці має дорівнювати 3-5 мкг% (не вище). У деяких хворих навіть при низьких дозах дексаметазону швидко розвивається синдром Кушинга, тому дозу підбирають індивідуально і проводять щомісячні обстеження. Деякі ендокринологи призначають дуже низькі дози дексаметазону, наприклад 0,125 мг 3 рази на тиждень на ніч.

в. Через рік дексаметазон скасовують і обстежують хвору. Безуспішність лікування дексаметазоном говорить про те, що значні кількості андрогенів секретируются яєчниками, а не залозами. У таких випадках призначають комбіновані оральні контрацептиви в малих дозах.

В. Первинна надниркова та вторинна яєчникова гіперандрогенія

1. Етіологія і патогенез. Первинна надниркових андрогенів спостерігається при некласичних формах вродженої гіперплазії кори надниркових залоз, зокрема - при недостатності 21-гідроксилази або 11бета-гідроксилази. Наднирники секретують значні кількості андростендіону, який перетворюється в естрон. Естрон за принципом позитивного зворотного зв`язку стимулює секрецію ЛГ. В результаті розвивається синдром полікістозних яєчників.

2. Лабораторна діагностика. Підвищено рівні тестостерону та андростендіону в сироватці. Для підтвердження діагнозу проводять коротку пробу з АКТГ. Синтетичний аналог АКТГ тетракозактид вводять в / в або в / м в дозі 0,25 мг. Через 30 і 60 хв вимірюють рівні 11-дезоксикортизола і 17-гидроксипрогестерона в сироватці. Результати порівнюють з показниками, отриманими при обстеженні хворих з класичними і некласичними формами недостатності 21-гідроксилази або 11бета-гідроксилази. При класичних формах недостатності 21-гідроксилази і 11бета-гідроксилази зазвичай спостерігається значне підвищення концентрації 17-гидроксипрогестерона або 11-дезоксикортизола відповідно. При некласичних формах рівні цих метаболітів підвищуються в меншій мірі.

3. Лікування. Призначають дексаметазон в дозі 0,25 мг / сут на ніч (див. Гл. 21, п. III.Б.3.а).

Г. Наднирковозалозна гіперандрогенія і яєчникова недостатність

1. Етіологія і патогенез. Гиперандрогения в поєднанні з вторинною яєчникової недостатністю спостерігається при гіперпролактинемії. Нерідко виникає така причина гіперпролактинемії - аденома гіпофіза. Причини гіперпролактинемії перераховані в табл. 6.6. Пролактин стимулює секрецію андрогенів у надниркових і одночасно пригнічує секрецію гонадотропних гормонів.

2. Діагностика. При гіперпролактинемії знижені рівні тестостерону та дигідротестостерону. Рівень дегідроепіандростерона сульфату підвищений.

3. Лікування гіперпролактинемії усуває гиперандрогению і нормалізує функцію яєчників.

Антиандрогенні препарати: Сучасний терапія акне у жінок

Андрогени в фізіології жіночого організму
Незважаючи на те що ролі андрогенів в фізіології жіночого організму в порівнянні з естрогенами і прогестероном приділяється менша увага, їх вплив на функціонування практично всіх систем організму і участь у розвитку багатьох патологічних станів має велике значення і різноманітно.
Зв`язуючись з рецепторами лімбічної системи головного мозку, андрогени формують лібідо, ініціативність у вчинках, агресивність в поведінці. Під дією андрогенів відбувається лінійне зростання і закриття епіфізів в трубчастих кістках. В кістковому мозку андрогени стимулюють мітотичну активність стовбурових клітин, в нирках - продукцію еритропоетину, в печінці - білків крові. Збільшення м`язової маси, зростання волосся, функціонування апокрінових і сальних залоз є андрогензавісимимі процесами [1-3].

Синтез статевих стероїдів в організмі жінки можна представити в такий спосіб. У відповідь на стимуляцію лютеинизирующим гормоном (ЛГ) гіпофіза яєчника в його текаклеткі з холестерину утворюються андрогени - андростендіон (основний андроген яєчників) і тестостерон, які під дією фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) піддаються ароматизації в естрогени - естрон і естрадіол в клітинах гранульози яєчників. Зростаюча кількість естрадіолу за механізмом негативного зворотного зв`язку веде до зменшення викиду ФСГ, а за механізмом позитивного зворотного зв`язку - до підвищення продукції ЛГ. Останній стимулює продукцію андрогенів текаклеткі, велика частина тестостерону під впливом ферменту 5a-редуктаза I типу переходить в найактивніший метаболіт - дигідротестостерон (рис. 1, а), яка не ароматизируется в естроген і викликає овуляцію з подальшим формуванням жовтого тіла, яка продукує прогестерон.

Певний внесок у синтез андрогенів в жіночому організмі вносить корковий шар наднирників. У його сітчастої зоні синтезується основний попередник андрогенів - дегідроепіандростерон, який після ізомеризації в андростендион відновлюється в тестостерон. Статеві стероїди наднирників є проміжною ланкою синтезу глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів. У надниркових залозах утворюється також до 90% дегідроепіандростендіона і 100% дегідроепіандростендіона сульфату, які є попередниками тестостерону. Продукція андрогенів у надниркових помітно зростає, якщо порушується біосинтез глюкокортикоїдів через недостатність однієї з гідроксилази (адреногенітальний синдром). Гиперандрогения гонадного походження можлива при надмірній стимуляції гонад ЛГ, при пухлинному переродженні текаклеток або у випадках недостатності ферменту 17-ОН-дегідрогенази, що каталізує перехід тестостерону в естрадіол.

Яєчники, надниркові залози і периферичні тканини (в основному шкіра і жирова тканина) вносять свій внесок в продукцію андрогенів в організмі жінки. Приблизно 25% добової кількості тестостерону утворюється в яєчниках, 25% - у надниркових і 50% - шляхом конверсії з андростендіону в периферичних тканинах. У добову продукцію андростендиона яєчники і надниркові залози вносять приблизно однаковий внесок. В першу фазу менструального циклу продукція андрогенів надниркових залоз перевищує таку яєчників. У міру дозрівання фолікула основним органом продукції андрогенів стають яєчники.
Основна частина тестостерону, що циркулює в крові (близько 80%), знаходиться в зв`язаному стані з секс-гормонсвязивающім глобуліном (СГСГ), приблизно 19% - у зв`язаному стані з альбуміном і тільки 1% циркулює в вільному стані. Біологічно активним є вільний і зв`язаний з альбуміном тестостерон.

гиперандрогения

Гиперандрогения - одна з найбільш частих причин хронічної ановуляції (35%) і як наслідок - безпліддя. У дерматології гіперандрогенія є етіологічним ланкою патогенезу акне, себореї і гірсутизму. У патогенезі акне провідне значення відводиться чотирьом факторам. Ініціальним ланкою є спадково обумовлена гіперандрогенія. Цей стан може проявлятися у вигляді абсолютного збільшення кількості гормонів (абсолютна гіперандрогенія) або у вигляді підвищеної чутливості рецепторів до нормального або зниженим кількістю андрогенів в організмі (відносна гіперандрогенія) [5-7].
До патологічних станів, що призводить до абсолютної гіперандрогенії, відносять:
1. Синдром полікістозних яєчників (центрального або яєчникового генезу).
2. гіпертекоз яєчників (збільшення кількості або активності текаклеток).
3. андрогенпродуцірующей пухлини яєчників або наднирників.
4. Адреногенітальний синдром (адреногенітальний синдром).
5. Хвороба або синдром Кушинга.
6. Порушення жирового обміну.
7. Цукровий діабет типу 2.
8. Гиперпролактинемия.
9. Гіпер або гіпотиреоз.
10. Прийом препаратів, що володіють андрогенної активністю.

Найбільш часто зустрічаються стану відносної гіперандрогенії. У клітинах сальних залоз - себоцітов - тестостерон під впливом ферменту 5a-редуктази I типу переходить в найактивніший метаболіт - дигідротестостерон, який є безпосереднім стимулятором росту і дозрівання себоцітов, освіти шкірного сала. Основними причинами відносної гіперандрогенії є:
1. Підвищена активність ферменту 5a-редуктази I типу.
2. Підвищена щільність ядерних дигідротестостерон-рецепторів.
3. Збільшення вільної фракції тестостерону в крові як результат зменшення синтезу СГСГ в печінці.
Таким чином, в патогенезі акне провідна роль належить гормональному чиннику, що приводить до гіпертрофії і підвищеного функціонування сальних залоз, фолікулярному гиперкератозу в протоці сально-волосяного фолікула, активації мікроорганізмів з подальшим запаленням.
Більшість жінок відзначають загострення акне в другій половині менструального циклу. Це пояснюється антагоністичним дією естрогенів і прогестерону на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, що призводить до затримки натрію і води в організмі. У шкірі періфоллікулярное набряк сприяє звуженню протоки сально-волосяного фолікула і загострення акне.

Препарати з антиандрогенной активністю

Виходячи з основ етіопатогенезу акне, для лікування цього захворювання у жінок адекватними і патогенетично обгрунтованими повинні бути речовини, що надає супрессивное дію на стан гіперандрогенії, тобто антіандрогени.
Серед препаратів, що впливають на вираженість андрогенизации, найбільш широко вживаними є комбіновані оральні контрацептиви (КОК). Всі КОК складаються з етинілестрадіолу і гестагенного компонента. За кількістю етинілестрадіолу все КОК діляться на високодозовані (50 мкг / добу), низькодозовані (30-35 мкг / добу) і мікродозірованние (15-20 мкг / добу). Синтетичні гестагени (прогестагени, прогестини), що входять до складу КОК, відносяться до похідних:
1. Тестостерона (19-норстероидов):
а) містять етінільную групу (I, II, III покоління) -
б) що не містять етінільную групу (диеногест).
2. Прогестерона (ціпротеронацетат і ін.).
3. Спіронолактону (дроспіренон).

Найбільш важливим ефектом КОК є контрацептивний у вигляді придушення овуляції за механізмом негативного зворотного зв`язку (блокуючи викид рилізинг-гормонів гіпоталамуса і гонадотропних гормонів передньої долі гіпофіза - ФСГ і ЛГ). Оскільки екзогенно вводяться етинілестрадіол і гестаген пригнічують ендогенне вироблення гормонів, їх біологічні впливу на гормонозалежні структури повинні максимально наближатися до дії ендогенного естрогену і прогестерону. Однак якщо фармакодинамические характеристики етинілестрадіолу максимально наближені до естрадіолу, то гестагени (в залежності від структури) виявляють як властивості прогестерону, так і інші фармакологічні ефекти.
До бажаних дій етинілестрадіолу відносять: антигонадотропну (потенціювання дії гестагенів), проліферацію ендометрія і стимуляцію синтезу білків в печінці (транспортні молекули, зокрема СГСГ, фактори згортання крові, апобілки ліпопротеїдів високої щільності). До побічних ефектів належать активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи з подальшою затримкою натрію і води в організмі.

Основним дією синтетичних гестагенів є їх гестагенная активність, яка полягає в антигонадотропні дії, секреторної трансформації ендометрія і підтримці вагітності. Антіестрогенний ефект полягає в зменшенні кількості естрогенових рецепторів в органах-мішенях.
Найбільш несприятливим побічною дією гестагенів - похідних 19-норстероидов, що містять етінільную групу, є залишкова андрогенна активність, яка проявляється в появі акне, підвищення атерогенності плазми крові, погіршення толерантності до глюкози і анаболитическую ефекті.

До механізмів залишкової андрогенної активності гестагенів відносяться:
1. Стимуляція андроген-рецепторів через структурної схожості з дигідротестостероном.
2. Витіснення тестостерону з зв`язку з СГСГ, так як синтетичні гестагени мають бЧльшім спорідненістю до цього транспортного білку, ніж тестостерон (підвищення рівня вільного тестостерону).
3. Пригнічення синтезу СГСГ в печінці (підвищення рівня вільного тестостерону).
З урахуванням протівоугревие дії в дерматологічній практиці перевагу серед КОК віддається монофазним низькодозованим препаратів, що містять гестаген з антиандрогенной активністю. Цим вимогам відповідають препарати "Діані-35" (0,035 мг етинілестрадіолу і 2 мг ціпротеронацетат), "Жанін" (0,03 мг етинілестрадіолу та 2 мг дієногеста) і "Ярина" (0,03 мг етинілестрадіолу та 3 мг дроспіренону), що випускаються компанією "Schering" (Німеччина) та зареєстровані в Росії.

Першим КОК з антиандрогенною дією був препарат "Діані-50", створений на основі синтезованого Ф. Ньюманом в 1961 р ципротерону ацетату. У 1985 р компанією "Schering" (Німеччина) були створені "Діані-35" і препарат "Андрокуру" (10 або 50 мг ціпротеронацетат). Завдяки унікальним властивостям ціпротеронацетат "Діані-35" володіє багаторівневим антиандрогенним дією (див. Рис. 2). Спільно з етинілестрадіолом ціпротеронацетат, блокуючи викид ЛГ гіпофізом, пригнічує продукцію андрогенів в яєчниках. У крові ціпротеронацетат зв`язується з альбуміном і не витісняє тестостерон з зв`язку з СГСГ. Крім того, ціпротеронацетат посилює дію етинілестрадіолу, спрямоване на стимуляцію синтезу СГСГ печінкою (зниження рівня вільного тестостерону в плазмі крові). Найважливішим властивістю ціпротеронацетат є пряме антиандрогенное дію за рахунок блокади периферичних андроген-рецепторів і перешкоду зв`язування з ними дигидротестостерона. В органах-мішенях ціпротеронацетат пригнічує активність ферменту 5a-редуктази I типу (блокада освіти дигидротестостерона з тестостерону). Завдяки периферичної дії "Діані-35" пригнічує активність не тільки андрогенів, синтезованих в яєчниках, а й утворюються в надниркових залозах, жирової тканини і шкірі.
Показаннями до призначення "Діані-35" при акне є стану як відносної, так і абсолютної гіперандрогенії (синдром полікістозних яєчників, адреногенітальний синдром, синдром і хвороба Кушинга).
Лікування гірсутизму на відміну від акне є більш тривалим процесом і вимагає від 6 до 24 міс. Для підвищення ефективності лікування рекомендується поєднання "Діані-35" з препаратом "Андрокуру": "Діані-35" починають приймати в 1-й день менструального циклу протягом 21 дня з 7-денною перервою. Додатково протягом 15 днів першої фази циклу призначають "Андрокуру" в добовій дозі 10-50 мг до досягнення терапевтичного ефекту ( "зворотний циклічний режим"), потім переходять на монотерапію "Діані-35".

У 1995 р з`явився новий КПК, який крім 0,03 мг етинілестрадіолу містить 2 мг дієногеста, що володіє властивостями групи 19-норстероидов (гестагенная активність) і похідних прогестерону (антиандрогенна активність). У Росії препарат зареєстрований під назвою "Жанін". Фармакологічні властивості дієногеста багато в чому схожі з дією природного прогестерону (висока селективність при зв`язуванні з прогестеронові рецепторами, відсутність негативного впливу на метаболізм). Гестагенная активність дієногеста проявляється переважно периферичною дією (сильний вплив на ендометрій і яєчники при помірній антигонадотропной активності). На відміну від гестагенів - похідних 19-норстероидов, що містять етінільную групу в положенні С17, диеногест не впливає на активність цитохрому Р-450 і не порушує метаболізму в печінці.

Основне антиандрогенное дію препарату "Жанін" складається в придушенні синтезу андрогенів в яєчниках і інактивації ферменту 5a-редуктази I типу в шкірі. У крові диеногест зв`язується з альбуміном і не витісняє тестостерон з зв`язку з СГСГ. Крім того, диеногест посилює дію етинілестрадіолу, спрямоване на стимуляцію синтезу СГСГ печінкою (зниження рівня вільного тестостерону в плазмі). Разом з тим диеногест практично не впливає на секрецію гонадотропінів.

В кінці 90-х років ХХ століття був синтезований гестаген дроспіренон, що є похідним спиронолактона. Спіронолактон (в Росії - верошпирон, "Gedeon Richter", Венгрия), будучи препаратом з антимінералокортикоїдними дією, надає антиандрогенное дію за рахунок блокади периферичних андроген-рецепторів (здатність дроспіренону блокувати андроген-рецептори трохи нижче, ніж у ціпротеронацетат). За кордоном спиронолактон зареєстрований як антиандрогенного препарату в добовому дозуванні 200 мг у жінок старше 30 років. Однак спиронолактон викликає порушення менструального циклу, що диктує необхідність його призначення при акне в комбінації з КОК.

Створений на основі 0,03 мг етинілестрадіолу та 3 мг дроспіренону КОК "Ярина" (в Європі - "Yasmin", Schering, Німеччина) дозволив досягти контрацептивного і протівоугревие ефекту і уникнути розвитку побічних явищ, які спостерігаються при використанні препаратів на основі спиронолактона. Протівоугревие активність "Ярина" обумовлена його прямим (блокада дроспіреноном андроген-рецепторів) і непрямим (антигонадотропні активність, стимуляція етінілестрадіолом і дроспіреноном синтезу СГСГ печінкою, відсутність витіснення тестостерону з зв`язку з СГСГ, так як дроспіренон переноситься кров`ю в пов`язаному вигляді зальбумінами) антиандрогенним дією , а також переважною дією на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему - блокада дроспіреноном альдостеронового рецепторів (рис. 1, в). Остання властивість препарату "Ярина" є дуже важливим, особливо у жінок, які відзначають загострення акне в другій половині цикли (загострення акне за рахунок періфоллікулярное набряку) і збільшення маси тіла за рахунок затримки рідини (див. Рис. 2). Крім того, показанням до застосування препарату є прояви передменструального синдрому (циклічно виникають психологічні, поведінкові та фізіологічні симптоми, пов`язані також із затримкою натрію і води в організмі). Затримка натрію і води в другій половині циклу обумовлена активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи естрадіолом, прогестероном і етінілестрадіолом, що входять до складу КОК.

Подвійні сліпі рандомізовані дослідження, що проводяться за кордоном по виявленню ефективності і безпеки "Yasmin" в порівнянні з іншими КОК, показали, що крім надійного контрацептивного ефекту "Yasmin" надає протівоугревие дію і сприяє зниженню маси тіла (за рахунок Антимінералокортикоїдна ефекту) в середньому на 1 -2 кг за 6 міс лікування. У групах жінок, які отримували КОК порівняння, відзначалося деяке збільшення маси тіла.
Метою нашої роботи була оцінка протівоугревие ефективності і переносимості КОК з антиандрогенной активністю у жінок з різною вагою акне і відповідно розробка критеріїв вибору методу терапії залежно від тяжкості шкірного ураження.

Матеріал і методи
Ми досліджували протівоугревие дію КОК "Діані-35", "Жанін" і "Ярина" у 86 жінок з акне II-III ступеня тяжкості у віці від 16 до 37 років.
За основу оцінки тяжкості акне була взята класифікація, запропонована Американською академією дерматології (в нашій модифікації):
I ступінь характеризується наявністю комедонов (відкритих і закритих) і до 10 папул-
II ступінь - комедони, папули, до 5 пустул-
III ступінь - комедони, папулопустулезних висип, до 5 узлов-
IV ступінь відрізняється вираженою запальною реакцією в глибоких шарах дерми з формуванням множинних болючих вузлів і кіст.

Першу групу спостереження (розділену потім на 2 підгрупи) склали 68 жінок у віці від 16 до 37 років з акне II або III ступеня тяжкості і локалізацією процесу на обличчі та тулубі, які отримували протягом 6 міс протівоугревие терапію КОК. У кожну підгрупу увійшли 22 жінки з III і 12 жінок з II ступенем тяжкості акне. Перша підгрупа жінок отримувала терапію "Діані-35", друга підгрупа - "Жанін".

Другу групу спостереження склали 18 жінок у віці від 19 до 34 років з акне II-III ступеня тяжкості, які відзначали загострення акне в другій половині циклу. Протягом 6 міс пацієнтки отримували протівоугревие терапію препаратом "Ярина".
Кожен з трьох препаратів призначали протягом 6 міс за стандартною схемою: всі жінки перед початком прийому КОК в 1-й день менструальної кровотечі робили HCG-тест (humane chorionic gonadotropin - людський хоріонічний гонадотропін) з ранкової сечею і при негативному результаті брали першу таблетку препарату . Протягом наступних 20 днів препарат приймали приблизно в один і той же час доби. Прийом кожної наступної упаковки починали після 7-денної перерви, під час якого спостерігалося кровотеча відміни.

Динаміку кількості відкритих і закритих комедонов, папул, пустул оцінювали до початку терапії, через 3 і 6 міс. У зазначені терміни поряд з підрахунком акне-елементів проводили процедуру визначення рівня секреції шкірного сала (УСКС) за допомогою приладу "Sebumeter SM 810" ( "Courage + Khazaka electronic GmbH", Німеччина). Принцип дії приладу заснований на кількісному визначенні шкірного сала методом фотометрії. Нормальний УСКС становить 60-90ґ10-6 г / см2.
У всіх жінок до початку лікування аналізували гінекологічний анамнез (вік менархе, число пологів, абортів), оцінювали менструальну функцію протягом останніх 6 міс (епізоди аменореї, дисменореї, межцікліческіе виділення), виробляли огляд молочних залоз і геніталій. Після закінчення терапії гінекологічний огляд повторювали.

Всім жінкам до початку терапії і після її закінчення проводили цитологічне дослідження епітелію вагінальної частини шийки матки для виключення морфологічних ознак, що характеризують диспластические процеси (мазок по Папаніколау). Результати оцінювали за 5-бальною шкалою: 1 - норма, 2 - легка дисплазія, 3 - помірна дисплазія, 4 - важка дисплазія, 5 - рак in situ

Критеріями виключення для прийому КОК були: наявність тромбозів в даний час або в анамнезе- цукровий діабет з судинними осложненіямі- важкі ураження печінки різного генезу (в тому числі пухлини) - гормонозалежні злоякісні захворювання статевих органів і молочних залоз або підозра на них-ендометріоз різної локалізації - вагінальні кровотечі неясного генеза- вагітність і грудне вскармліваніе- підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату-вік старше 35 років (для курців більше 10 сигарет в день - 30 років) - відсутність впливу на акне будь-якого КОК, що приймався раніше з контрацептивної або лікувальною метою.